Das Museum wurde im Jahr 1909 auf Initiative von lokalen sozialen Aktivisten als Museum der Gesellschaft der Freunde der Wissenschaften (Muzeum Towarzystwa Przyjaciół Nauk) in Przemyśl gegründet. Die feierliche Eröffnung der ersten Ausstellung fand am 10.April 1910 statt. Keimzelle der Sammlung waren die private Sammlung von Kazimierz und Tadeusz Osiński sowie zahlreiche Geschenke der Gesellschaft. Im Jahr 1921, nach dem Beitritt der Institution zum Verband der historischen und künstlerischen Museen in Posen (Związek Muzeów Historyczno-Artystycznych w Poznaniu), wurde sie als Nationalmuseum der Region Przemyśl (Muzeum Narodowe Ziemi Przemyskiej) bekannt. In der Zwischenkriegszeit kämpfte die Einrichtung mit Finanz- und Raumproblemen und wechselte mehrmals ihren Hauptsitz. Ab 1946 befand sich das Museum im prachtvollen Gebäude des ehemaligen Palastes der griechisch-katholischen Bischöfe in der Straße Pl. T. Czackiego 3. Durch die Entscheidung der Immobilienkommission im April 2000 hat das Museum dieses Gebäude verloren.
Im September 2001 wurde eine neue Filiale eröffnet - das Glocken- und Pfeifenmuseum (Muzeum Dzwonów i Fajek) - das sich in dem renovierten historischen Uhrenturm (Wieża Zegarowa) in der Straße Ul. Władycze befindet. Im Jahr 2005 wurde die Abteilung für die Geschichte der Stadt Przemyśl (Oddział Historii Miasta Przemyśla) eröffnet, die im Mietshaus der Spätrenaissance unter der Adresse Rynek 9 untergebracht ist. 2006 begann man den Bau des Hauptgebäudes am Platz Berka Joselewicza, finanziert mit Mitteln der EU, der lokalen Regierung und des Ministeriums. Die feierliche Eröffnung des neuen Sitzes des Museums fand am 16.Dezember 2008 statt.
Das Nationalmuseum der Region Przemyśl ist eine Institution mit mehreren Abteilungen. Seine Sammlung umfasst über 200 000 Exponate aus den Bereichen Archäologie, Geschichte, Numismatik, Kunst, Ethnographie und Natur, über 3300 Depots und verschiedene Hilfsstoffe. Die im Museum vorhandene Bibliothek verfügt über eine Sammlung von 40 000 Büchern, darunter etwa 100 Handschriften, 400 alte Drucke und 600 kartographische Positionen.
Die Abteilung für Archäologie sammelt Denkmäler aus allen Epochen und prähistorischen Zeiten, dem Mittelalter und der Neuzeit. Dazu gehören: neolithische Feuerstein- und Steinprodukte, wertvolle Funde aus Bronze und Grabinventare aus Friedhöfen aus der Bronzezeit, lokales Eisen und Importe aus der Römerzeit, frühmittelalterliche Denkmäler, u.a. einzigartige Grabkomplexe von alten ungarischen Friedhöfen, Produkte mit Einflüssen der byzantinischen und altrussischen Kultur.
Die Abteilung für Ethnographie deckt die materielle Kultur des polnisch-russischen Grenzlandes ab. Hier gibt es eine Vielzahl an Gegenständen nützlicher Natur: Werkzeug, Ausrüstung und Kostüme, rituelle Produkte (Krippen, Ostereier, rituelles Brot) sowie volkstümliche und häusliche Kunst, sowohl alte als auch zeitgenössische.
Die Abteilung für Geschichte dokumentiert alle Zeugnisse der Vergangenheit in Bezug auf die Stadt und Region Przemyśl in seinen historischen Grenzen. Die Sammlungen dieser Abteilung umfassen: numismatische Gegenstände, ikonographische Materialien, historische Erinnerungsstücke (u.a. nach Professor R. Weigl und Komponist A. Malawski) und Archive (einschließlich des Archivs von „Gwiazdy Przemyśla”, der Familie Osiński und des Oberstleutnants Elek Molnar), Flugblätter aus dem Ersten und Zweiten Weltkrieg).
Die Abteilung für Kunst und Handwerk sammelt alte und moderne Kunst, vor allem Werke von Künstlern, die mit der östlichen Region von Kleinpolen verbunden sind. Die Sammlungen umfassen u.a. polnische und ausländische Gemälde, eine wertvolle Sammlung von Ikonen (15.-20. Jahrhundert), Zeichnungen, Skulpturen, Textilien, Möbel, Zunft- und Kunsthandwerk sowie militärische Gegenstände.
Das Museum hat auch eine interessante Sammlung von Naturgegenständen, einschließlich paläontologischen, mineralogischen Exemplaren, Fossilien, Trophäen und Präparate.
Ständig geöffnet sind die Dauerausstellungen: „Panorama pradziejów i wczesnego średniowiecza regionu przemyskiego” (Panorama der Vorgeschichte und des frühen Mittelalters der Region Przemyśl), „Credo na dwa głosy. Sztuka religijna ze zbiorów MNZP” (Credo für zwei Stimmen. Religiöse Kunst aus der Sammlung des Nationalmuseum der Region Przemyśl), „Twierdza Przemyśl” (Festung Przemyśl) sowie Wechselausstellungen. Es werden diverse Bildungsaktivitäten vorgenommen. Es werden Publikationen zu Museumssammlungen und Ausstellungskataloge veröffentlicht.